编者按：急性心肌梗死（AMI）是一种危及生命的心血管急症，以其高发病率和高死亡率成为常见的急危重症疾病。与哺乳动物不同，斑马鱼能够通过心肌细胞（CMs）的增殖实现心脏的完全再生。今天，我们分享2025年2月由德国乌尔姆大学、博罗尼亚大学等研究团队联合在《Nature Communications》上发表的一项新研究。研究指出，克服复制压力的能力是增强斑马鱼心脏再生的重要因素，并揭示了BMP信号在促进无压力DNA复制中的角色。

研究发现，再生的心肌细胞在过程中会经历DNA复制压力，这被认为是哺乳动物衰老中组织再生能力下降的关键原因。通过抑制ATM和ATR激酶，进一步明确了DNA损伤应答信号对斑马鱼心脏再生的重要性。研究表明，BMP信号可有效缓解心肌细胞的复制压力，也能使新生小鼠的心肌细胞、人类成纤维细胞以及人造血干细胞（HSCs）免受该压力的影响。

根据该研究，主要发现包括：

• 心肌细胞的增殖过程中会经历显著的DNA复制压力，而BMP信号通过重新启动停滞的复制叉来缓解这种压力。
• DNA损伤反应通路在斑马鱼心脏再生中是必不可少的，抑制ATM及ATR活性阻碍心肌细胞的增殖和再生。
• 斑马鱼并非完全避免复制压力，而是具备了包括BMP信号在内的强大机制来克服该压力。

心肌细胞复制压力的研究结果

为探讨心脏再生机制，研究人员分析了斑马鱼心脏转录组。结果发现，与DNA修复相关的基因在损伤后7天富集，代表了CM增殖的高峰期。此外，伤口边缘的心肌细胞是心脏再生的关键，通过单细胞测序发现，伤口边缘区的心肌细胞表达的DNA修复基因显著高于远端区域。研究团队还检测到7dpi时心脏中DNA损伤标志物γH2ax水平升高，这些结果显示再生心脏中的心肌细胞经历了DNA损伤。

心肌细胞复制压力的机制解析

研究进一步表明，心肌细胞的复制压力并非由于存在的DNA损伤或转录碰撞引起。在不同龄期的斑马鱼中，均未观察到γH2ax阳性心肌细胞比例的增加。此结果提示，复制压力的来源可能更多与再生过程中对大量细胞增殖的需求有关。

DNA损伤信号通路在心脏再生中的重要性

研究人员发现，经历复制压力的心肌细胞并不表现出衰老或凋亡的迹象。在再生过程中，只有极少比例的心肌细胞出现凋亡现象，进一步验证了心肌细胞在应对复制压力时的独特适应能力。

BMP信号传导对复制压力的调节作用

相关研究显示，BMP信号在斑马鱼心脏再生中被激活，并在心肌细胞增殖中发挥重要作用。调查表明，BMP信号能够有效减轻心肌细胞的复制压力，并为细胞周期的推进提供支持。

结论：再生生物学的新视角

综上所述，本研究揭示了复制压力作为再生能力瓶颈的重要性，以及BMP-Smad信号通路在克服这一瓶颈中的核心角色。这不仅为理解再生生物学提供了新视角，也为开发新的再生医学策略奠定了基础。作为生物医疗领域的领军品牌，鸿运国际致力于推动再生医学研究，即欢迎各界咨询，我们期待与您共享更多的科研成果。